Leucemia Mielóide Crônica

Leucemia mielóide crônica (ou LMC) é uma forma de leucemia crônica caracterizada pela proliferação de células da linhagem granulocítica sem a perda de capacidade de diferenciação. É um tipo de doença mieloproliferativa característica por uma aberração citogenética ocasionada por uma translocação entre o cromossomo 9 e 22; t (9;22).

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma doença adquirida (não hereditária) envolvendo o DNA na medula óssea, portanto não está presente no momento do nascimento. Os cientistas ainda não compreendem o que produz essa alteração no DNA de pacientes com esse tipo de leucemia.

Essa alteração no DNA, proporciona uma vantagem às células malignas em termos de crescimento e sobrevivência, isto é, devido a mudança no DNA, as células doentes passam a ter maior sobrevida que os glóbulos brancos normais, que leva a um acúmulo no sangue. Diferente da leucemia mielóide aguda, a leucemia mielóide crônica permite o desenvolvimento de outras células normais na medula óssea, sendo essa distinção importante da leucemia mielóide aguda, pois explica a progressão menos severa da doença.

A freqüência da doença aumenta com a idade, passando de aproximadamente um caso a cada 1 milhão de crianças nos primeiros dez anos de vida, a um caso em cada 100 mil indivíduos aos 50 anos e a um caso em cada 10 mil indivíduos acima de 80 anos. O comportamento da doença em crianças e adultos é similar, no entanto, o resultado de um transplante de células-tronco hematopoéticas é melhor em indivíduos mais jovens.

Causas e Fatores de Risco:

A leucemia mielóide crônica distingue-se de outras leucemias pela presença de uma anormalidade genética nas células doentes, denominada cromossomo Philadelphia. Essa translocação resulta em um cromossomo 22 mais encurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre a fusão de dois genes nos cromossomos 9 e 22, chamados respectivamente de abl e bcr). As alterações que fazem com que esse cromossomo venha a “causar” a leucemia mielóide crônica têm sido estudadas intensivamente. Em 1960, dois médicos que estudavam cromossomos em células cancerígenas notaram que um dos cromossomos em pacientes com leucemia mielóide crônica era mais curto que o mesmo cromossomo em células normais. Eles o denominaram cromossomo Philadelphia, porque o fato foi observado na faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia.

Os cromossomos das células humanas normais compreendem 22 pares de cromossomos, numerados de 1 a 22, e dois cromossomos sexuais, num total de 46 cromossomos. O cromossomo Philadelphia é freqüentemente denominado cromossomo Ph.

Estudos estabeleceram que dois cromossomos, os de número 9 e 22, são anormais, isto é, os segmentos rompidos dos cromossomos das células sangüíneas de pacientes com leucemia mielóide crônica se intercambiam e a porção destacada do cromossomo 9 se prende à extremidade do cromossomo 22, e a porção destacada do cromossomo 22 se prende à extremidade do cromossomo 9. Esse intercâmbio anormal de partes dos cromossomos é denominado translocação. Essa translocação ocorre somente nas células sangüíneas derivadas dessa célula doente. Os cromossomos das células nos outros tecidos são normais.

Na leucemia mielóide crônica, a proteína produzida pelo gene BCR-ABL(gen translocado) é uma enzima anormal denominada tirosino quinase. Quando o gene ABL se funde com o gene BCR, o resultado é uma proteína mais alongada que a proteína produzida pelo gene ABL normal. Essa proteína funciona de maneira anormal e leva a uma regulação não funcional do crescimento e da sobrevivência celular. Evidências consideram essa proteína anormal, a causa da conversão leucêmica da célula-tronco hematopoética. Essa proteína mutante é o alvo de tratamentos medicamentosos específicos (terapia alvo), que visam bloquear seus efeitos.

A causa da ruptura cromossômica não é conhecida em praticamente nenhum dos pacientes com leucemia mielóide crônica. Em uma pequena proporção dos pacientes, essa ruptura é causada por exposição a doses muito altas de radiação.
Esse efeito foi especialmente bem estudado em sobreviventes japoneses da bomba atômica, que tiveram seu risco de leucemia aumentado de maneira significativa. Um ligeiro aumento desse risco também se verifica em alguns indivíduos submetidos a altas doses de radioterapia durante o tratamento para outros cânceres, como o linfoma. A exposição ao raio-X para diagnóstico médico ou odontológico não está associada a risco aumentado de leucemia mielóide crônica.


Sinais e Sintomas:

Pacientes são geralmente assintomáticos até fazerem um exame laboratorial de rotina, onde o hemograma apresenta um número elevado de leucócitos. A leucemia mielóide crônica está associada a sintomas que se desenvolvem, em geral gradualmente, o paciente apresenta certo mal-estar, cansaço fácil e podem notar falta de fôlego durante atividade física. Podem apresentar palidez devido à anemia.

Esplenomegalia (aumento do volume do baço) é o sintoma mais comum encontrado desconforto no lado esquerdo do abdômen.
Hepatomegalia (aumento do volume do fígado) também pode ocorrer, mas é menos comum que a esplenomegalia.

LMC evolui na maioria dos pacientes para uma fase mais turbulenta e com maior dificuldade de controle chamada fase acelerada. Nesta fase, há um aumento ainda maior do baço e aumento das células imaturas, “blastos”.
Finalmente, a doença evolui para a chamada fase blástica ou aguda, na qual predominam as células blásticas na medula óssea e no sangue. Em aproximadamente 25% dos pacientes, esta etapa manifesta-se como uma leucemia linfóide aguda, enquanto em 75% a manifestação é de leucemia mielóide aguda.

Diagnóstico:

Para que o diagnóstico da doença seja estabelecido, o sangue e as células da medula, devem ser examinados. A contagem de glóbulos brancos aumenta, freqüentemente chegando a níveis muito altos. O exame em microscópio ótico das células sangüíneas coradas mostra um padrão característico dos glóbulos brancos: uma pequena proporção de células muito imaturas (blastos leucêmicos e promielócitos) e uma grande proporção de glóbulos brancos em processo de maturação e já totalmente maduros (mielócitos e neutrófilos).
Uma amostra de medula (mielograma) deve ser examinada para confirmar os achados sangüíneos e para determinar se anormalidades cromossômicas estão presentes. O exame que determina o número e a anormalidade cromossômica é denominado citogenética. A presença do cromossomo Philadelphia nas células da medula, um cromossomo 22 encurtado, altas contagens de glóbulos brancos e outros achados característicos na medula e no sangue confirmam o diagnóstico de leucemia mielóide crônica

Cariograma de medula óssea

Exame que mostram as anormalidades cromossômicas que caracterizam a leucemia mielóide crônica.
Também podem ser detectadas por outras técnicas como reação em cadeia da polimerase (PCR), um exame muito sensível pode detectar quantidades muito pequenas da alteração do DNA causada pela ruptura cromossômica na leucemia mielóide crônica. A hibridização in situ por fluorescência, freqüentemente conhecida como FISH, é um outro método de identificação da translocação 9:22, típica da leucemia mielóide crônica.

Tratamento
Terapia Medicamentosa
As células da maioria dos pacientes com leucemia mielóide crônica contêm o cromossomo Ph e praticamente todos os pacientes com leucemia mielóide crônica são diagnosticados durante a fase crônica da doença. O objetivo do tratamento da leucemia mielóide crônica cromossomo Ph-positiva é a eliminação das células que contêm o cromossomo Ph e uma remissão completa.

A fase crônica da doença geralmente pode ser controlada com a utilização de certas medicações. O Interferon-alfa foi a primeira medicação utilizada no tratamento da leucemia mielóide crônica, também previamente utilizada no tratamento era a hidroxiuréia.

Em 2.000, o FDA (Food and Drugs Administration) aprovou o mesilato de imatinibe (Glivec) para utilização em pacientes portadores de LMC.
Essa droga tem se mostrado bastante efetiva nesses casos. Hoje é a droga de primeira escolha no tratamento. Estudos indicam que pacientes em tratamento com o mesilato de imatinibe apresentam 80% de possibilidade de alcançar remissão completa, sendo seu uso indicado por pelo menos 5 anos.

É administrada via oral, bem tolerada por indivíduos mais idosos com leucemia mielóide crônica e, apresenta uma menor incidência de efeitos colaterais graves. A leucemia mielóide crônica tem sido tradicionalmente tratada com medicação única.

Na fase crônica da LMC o tratamento faz com que as contagens de células sangüíneas retornem ao normal, mantendo-as nesse nível, ou próximas a ele, por períodos prolongados. O baço volta ao tamanho normal, infecções e sangramentos anormais são pouco comuns. Os pacientes podem retomar as suas atividades diárias normais.

No entanto, controles periódicos de contagem de células sangüíneas, análises citogenéticas do sangue e/ou da medula são necessários.

O uso do Interferon está associado a efeitos colaterais semelhantes aos da gripe: febre, dor muscular e fraqueza. Em alguns pacientes, a fadiga prolongada e perda de peso podem requerer a redução das doses administradas. Perda de cabelo, diarréia, depressão, ulceração da mucosa bucal e problemas cardíacos são efeitos colaterais ocasionais e podem requerer alterações da abordagem terapêutica.

O mesilato de imatinibe provoca alguns efeitos colaterais, a maioria dos quais pode ser controlada sem necessidade de interrupção da terapia. Esses efeitos incluem retenção de líquidos, náusea e vômitos, dores musculares, diarréia e erupções da pele. Vários outros inibidores da tirosino quinase vêm sendo desenvolvidos (desatinibe) e estão indicados àqueles pacientes que não respondem ao Glivec ou quando ocorre recidiva citogenética da doença. Tais medicamentos ainda não estão aprovados para uso no Brasil, mas em outros países sua utilização têm sido rotineira.

Demais medicamentos como o Dasatinibe e nilotinibe tem sido atualmente utilizadas em terapia primária ou em pacientes com resistência ao imatinibe.

Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)
O transplante de células-tronco hematopoéticas está indicado nos pacientes que não respondem ao mesilato de iamtinibe e possuam um doador HLA compatível. Essa terapia costumava ser conhecida como transplante de medula óssea. Hoje já é possível a coleta de células-tronco hematopéticas do sangue ou da medula.

No transplante de células-tronco hematopoéticas, tanto o sangue como a medula são fontes de células-tronco. Essa abordagem requer um doador HLA compatível parente(relacionado) ou não parente (não-relacionado) e é mais sucedida em pacientes mais jovens. A disponibilidade de um doador relacionado HLA compatível, geralmente é um irmão ou uma irmã com mesmo pai e mãe sendo a chance de compatibilidade de 25%. O doador não-relacionado pode ser verificado através de busca no banco de dados do REDOME (Registro Nacional de Doadores de Medula), que inclui também uma busca internacional.
As decisões a serem tomadas quanto à indicação do transplante e o momento em que ele deve ser realizado são complexas. A razão para isso é que os tratamentos hoje disponíveis são mais bem sucedidos, resultando em remissão citogenética e até molecular. A idade do paciente, a compatibilidade genética do futuro doador e o grau de resposta à terapia medicamentosa nos primeiros meses do tratamento devem ser analisadas cuidadosamente pela equipe que trata o paciente para a tomada de decisão sobre o transplante.

Transformação Aguda da Fase Crônica da LMC
Na maioria dos pacientes com leucemia mielóide crônica, a fase crônica da doença se transforma depois de algum tempo em uma fase mais difícil de ser controlada e mais problemática para o paciente. Essa segunda fase é denominada “fase acelerada”. Durante essa fase acelerada, o número de glóbulos brancos e de células imaturas, ou blastos, na corrente sangüínea aumenta.

Após a fase acelerada ocorre a fase “blástica”, transformação semelhante à leucemia aguda onde os blastos imaturos ou leucêmicos dominam a medula óssea e o sangue. Essa fase é geralmente resistente à quimioterapia, por essa razão o tratamento deve ser mais agressivo, com medicações semelhante àquelas utilizadas no tratamento da leucemia aguda.

Em alguns casos, o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) pode ser utilizado nessa fase mais avançada da doença, mesmo com menos sucesso, pode levar à remissão em alguns pacientes. Alguns pacientes podem alcançar remissão com o uso do mesilato de imatinibe, permitindo fazer um transplante de células-tronco hematopoéticas em condições mais favoráveis e, segundo se espera, com melhores resultados.

Acompanhamento
Os pacientes em remissão (au7sência de Ph) devem ser examinados continuamente pelo médico. É necessária uma avaliação cuidadosa do estado de saúde do paciente, incluindo exames das células sangüíneas e, se necessário, da medula óssea. Com o passar do tempo, o intervalo entre as avaliações pode ser aumentado, porém, elas devem ser realizadas regularmente.

   
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